剧情

2004年，银行劫匪麦可·汤利（主角之一）和同伴崔佛·菲利普（主角之一）以及布莱德·史奈德在北扬克顿鲁登朵夫策划了一场拙劣的抢劫，结果造成同伴布莱德中弹，自己也受重伤，崔佛也从此失踪，麦可·汤利化名麦可·迪·圣塔，并跟FIB探员大卫·诺顿做了不法交易，与家人生活在洛圣都，过着富有却单调的生活。

黑人小伙子富兰克林·克林顿（主角之一）住在洛圣都的红灯区，他和朋友拉玛·戴维斯（主要人物之一）一直帮一名亚美尼亚裔汽车商人西门收回那些欠车贷不还的人的汽车。2013年，由于麦可20岁的儿子吉米买车后逾期未偿还贷款，这才和富兰克林扯上了关系。麦可准确地推断出儿子将要变成信用证欺诈的受害者，以枪威胁富兰克林把车撞进西门的汽车商店，而后西门在他的汽车商店被麦可教训了一顿，导致富兰克林和拉玛被解雇，并从此和麦可一起混。

麦可的家庭长期不和，撞见妻子亚曼达跟她的网球教练私通后跟着教练来到一处豪宅。因妻子出轨而愤怒的麦可，和富兰克林开着一辆白色的皮卡把这栋豪宅拖垮了，不巧这栋豪宅不是网球教练的，这栋豪宅真正的主人是墨西哥毒枭马丁·玛德拉索。网球教练向马丁告状，马丁因而叫麦克赔偿重建费（200-250万美元），令麦可不得不重操旧业。之后麦可、富兰克林和黑客莱斯特等人策划并抢劫了一家珠宝店。崔佛·菲利普，这个当年北扬克顿抢劫案的另一名幸存者，从珠宝抢劫案的新闻中听到麦可的名言“你一天忘记上千件事，为何不也忘了这事”，意识到麦可并没有死，这案子想必也是他的杰作，两人最终在洛圣都中相逢。

故事的发展逐渐拉近主角们的私生活。崔佛的鲁莽不时再现，而麦可行为变得古怪，家人一度离开。麦可和白手起家、坐拥亿万身家的风险投资家德凡·维斯顿屡屡交手，最终爆发冲突。富兰克林对受到帮派份子史崔奇影响的拉玛最近的一些行为感到不安，史崔奇坐牢时投奔到敌对帮派，为了向弟兄们证明自己，曾多次试图暗杀拉玛，但拉玛每次也由主角们救出。崔佛用鲁莽努力巩固对布莱恩郡各黑市的控制权，并决定发起一场针对失落摩托车俱乐部（拉丁美裔街头帮派）圣安地列斯州分部的战争，而他的对手，将是敌对冰毒分销商、政府雇佣兵，三合会首领陈伟和丹尼尔。开战前，侠盗猎车手：失落与诅咒的主角强尼·克雷比兹（Johnny Klebitz）被崔佛杀死。

麦可又惹上了马丁：崔佛不满为马丁工作后没获得合理报酬，就咬断了马丁的左耳并绑架了马丁的妻子派翠莎·玛德拉索，之后马丁向所有家族成员下达对麦可、崔佛的通缉令，麦可、崔佛因而逃出洛圣都而和派翠莎在崔佛居住的沙漠中销声匿迹。不久，FIB探员戴夫等人再度找上麦可与崔佛，并表示FIB由于要买装备，需要大笔资金。于是麦可、崔佛、富兰克林在莱斯特的策划下洗劫了布雷恩郡银行并逃离大量军警的围攻，一行人也因此获得了抢劫分红。不过回到洛圣都后，崔佛发现九年前北扬克顿抢劫的另一个同伴并不在联邦监狱内，而是在北扬克顿墓园麦可的假坟墓里，崔佛十分恼怒，认为自己被麦可欺骗了十年。

另一边，由于海因斯行事方法有问题，受到上头越来越多的审查，他叫来麦可和富兰克林渗透FIB大楼，将资料库中一切对自己不利的证据抹去。麦可在行动中顺便将自己多年的罪行销毁，破坏海因斯超越自己的影响力。之后麦可与戴夫在柯兹中心讨论脱离FIB的事宜，却遭到史提夫与IAA与梅利威瑟的围攻。在千钧一发之际，崔佛救下了麦可。两人决定，抢劫完联合储蓄后，分道扬镳。

抢劫联合储蓄顺利完成，但麦可对崔佛的忍耐也彻底爆发了，同伴们的关系濒临崩溃：戴夫和史提夫认为崔佛是个麻烦，德凡想报复麦可的背叛。最后的结局由富兰克林决定：要么为了FIB干掉崔佛，或是为了德凡杀死麦可，抑或把同伴们重新组织起来，和雇主们来一场清算。

结局

结局A：明智之举 （杀死崔佛）

该选项中，富兰克林和麦可联手，将崔佛约出来，得知真相的崔佛一路驾车逃到油田，最终死在汽油燃烧的漫天的火光中。崔佛的抢劫分红由富兰克林和麦可平分，同时玩家再也无法操控崔佛。任务结束后麦可有强烈的悔意，并拒绝和富兰克林见面。

结局B：因果循环 （杀死麦可）

该选项中，富兰克林将不顾崔佛的反对，独自将麦可约出来并杀死。麦可最终在发电厂和富兰克林肉搏一番后跌落护栏摔死。莱斯特把抢劫分红汇给麦可的家人，因此富兰克林和崔佛不会拿到麦可的分红。同时玩家再也无法操控麦可，崔佛也会断绝和富兰克林的一切来往。

结局C：第三条路 – 宁死不屈 （杀死史崔奇、陈伟、海因斯、德凡）

该选项中，富兰克林会通知莱斯特将麦可、崔佛叫到铸造厂，莱斯特同时放出假消息给FIB、梅利威瑟说他们会在铸造厂融化从联合储蓄抢来的金块。富兰克林会联同拉玛赶到铸造厂，并化解正在争吵的麦可、崔佛两者间的嫌隙，重新唤起三人组的合作关系。之后三人和FIB、梅利威瑟雇佣兵交火，杀出一条血路。随后三人组开始清算他们的敌人：由麦可杀掉富兰克林的眼中钉—史崔奇并歼灭其党羽，富兰克林杀掉崔佛的眼中钉—中国帮派三合会首领陈伟，崔佛杀死FIB腐败官员史提夫（三人想让坐拥权势之人知道他们不好惹，另一名腐败官员戴夫因曾实质上帮助麦可而被放过），并进入通瓦山的豪宅中活捉三人的头号公敌——德凡·维斯顿。德凡被装在其后车箱里遭受三人组的嘲讽，并在最后被三人合力将车子推下悬崖爆炸而死。此结局三人会得到各自抢劫的分红，并互相维持友好关系。